第二讲： 细胞增殖、衰老和死亡

第一节 细胞分裂周期与癌基因

　　　　一、细胞分裂周期的概念

　　　　二、细胞分裂周期的调控与癌基因

　　　　１、细胞分裂周期的调控因素

　　　　2、细胞分裂周期的调控因素

　　细胞的分裂增殖是生命的重要特征，细胞通过细胞周期完成分裂，进行增殖繁衍后代。人的生命是从单个细胞�受精卵开始的。受精卵经过一系列细胞分裂，增加细胞数目，在增加数量的同时进行着分化。成年以后，有些细胞仍在进行着细胞分裂，如表皮细胞、血细胞。有些细胞停止分裂，如神经细胞。有些细胞正常时不进行分裂或很少进行细胞分裂，但当受到损伤以后，细胞又旺盛地进行分裂，以修复受损伤的组织，如肝细胞。因此，在成体人的机体内，每秒钟内都有数百万个细胞产生，以保持机体细胞数量的相对平衡。

　　一、细胞分裂周期的概念

　　细胞从上次细胞分裂结束到下一次分裂结束的过程称作细胞周期。细胞周期由G₁期、S期、G₂期和M期组成。G₁、S和G₂为分裂间期，M期为分裂期。

　　G₁期: G是“Gap”的缩写，即间隙之意。G₁期是指从有丝分裂完成到DNA复制之前这一阶段。又称复制前期或合成前期。

　　S期: 即DNA合成期或复制期。

　　G₂期: 指从DNA复制完成到有丝分裂开始的这段间隙时间，又称复制后期或合成后期。

　　M期: 即有丝分裂期。细胞在M期进行分裂。M期可分为前期、中期、后期和末期。当末期结束，就形成两个新的子细胞。前一个细胞周期即告结束，细胞进入下一个细胞周期的G₁期。

　　高等动物有机体可视为由一个受精卵发育而来的细胞社会。在胚胎发育过程中，细胞不但在机能上彼此分工不同，增殖行为也出现差异。从增殖角度看，细胞可分为三类：连续分裂的细胞在细胞周期中连续运转，如小肠绒毛上皮腺细胞，表皮基底层细胞、部分骨髓造血细胞等。体眠细胞为暂时脱离细胞周期，不进行增殖，但在适当刺激下可重新进入细胞周期的细胞，又称Go期细胞，如某些免疫淋巴细胞，肝、肾细胞等。终端分化细胞是指那些不可逆地脱离细胞周期，丧失分裂能力，但保持生理机能活动的细胞。如肌纤维细胞、多形核白细胞等。

　　胚胎发育早期（卵裂期）所有细胞均为周期性细胞，以后随着发育成熟，某些细胞进入Go期。有的分化后丧失分裂能力。

(细胞分裂周期图示，略)

生长控制点（R）：

　　二、细胞分裂周期的调控与癌基因

　　１、细胞分裂周期的调控因素

　　１）生长因子

　　细胞在增殖过程中，须要不断合成生物大分子，特别是DNA的加倍。因此细胞的生长要有基本营养物质的供应。例如细胞培养条件下生长，要有各种氨基酸、维生素和无机盐。如果培养基中不加小牛血清，尽管各种营养成分充足，细胞仍不能继续生长，而是停留在Go/G₁期。如果此时加入新鲜小牛血清，细胞方可继续分裂、增殖。现在已知血清中含有一组多肽生长因子，通过特异性质受体传递生物学信息。

正常细胞一般要依靠外来的生长因子，属内分泌型。

　　２）抑素（chalone）

　　抑素有如下特性：①是一种生理性抑制因子。②具有组织特异性。③与激素一样，有靶细胞特异性而无种系特异性。④对靶细胞无毒性作用，使细胞增殖延搁于细胞周期的某一时相，作用消天后，细胞增殖可逆。

目前已确定有10余种抑素，如表皮细胞抑素，血细胞抑素和肝细胞抑素等。

　　３）激素

　　体内各种调节因素中，激素对细胞繁殖的影响令人注目。性激素通过过度刺激靶器官而加快细胞分裂的速度。这种加速分裂的特点是DNA复制错误率升高。子宫内膜癌和乳腺癌的发生与体内雌激素过度积累有关。并且这一过程又极易受雌激素包括黄体酮和合成黄体酮类激素的影响而加强。

　 目前临床上已用tamoxifen作用乳腺癌手术后的辅助治疗。已知tamoxifen为雌激素拮抗剂，能与雌激素受体结合从而阻断或减弱雌激素作用。这种疗法的效果是颇为令人鼓舞的。

　　４）多胺

　　多胺（polyamine）是存在于所有生物体的一类碱性小分子化合物的总称，通常由腐胺（putiescine）亚精胺或精脒（spermidine）和精胺（spermine）组成。

　　2、细胞分裂周期的基因调节与癌基因

　　１）细胞分裂周期基因 (cdc)

　　对调控细胞周期的基因的研究主要是在酶母中进行的。Hartwell等运用多种温度敏感突变侏。确定了在酿酒酵母（Saccharonyces cerevisiac）细胞分裂周期中一些cdc基因可能的作用。迄今为止，已被克隆的cdc基因有cdc8，cdc24，cdc9，cdc28和cdc31等等。

　　Cdc2基因的表达蛋白为p34^cdc2。它具有双重功能，在G1/S之前对细胞的启动和G2/M的转换都是关键的。P34^cdc2必须和周期蛋白p56^cdc13结合才能表现出蛋白激酶的活性。一旦p34^cdc2表现出激酶活性，则可直接或间接诱导一系列底物的磷酸化，才出现有丝分裂。

　　 从1988年以来，在不同种类生物，或同一种类生物的研究中，发现cdc2和细胞周期蛋白A、B₁、B₂、C、D和E等。Cdc2在人类中已发现有11种。细胞周期蛋白为调节亚基，p34^cdc2为催化亚基。正是由于不同的细胞周期蛋白和不同的cdc2基因产物的结合、分离，磷酸化与去磷酸化，激活催化亚基的激酶活性，而成为驱动细胞周期运转的引擎。

　

（细胞周期的调控图示，略）

　　２）癌基因

　　两个概念：细胞癌基因或原癌基因和病毒癌基因。

　　细胞癌基因（cellular oncogene）或原癌基因（proto-oncogene）�存在于细胞基因组中的癌基因组中的癌基因称为细胞癌基因。简写c-onc。

　　病毒癌基因（viraloncogene）-把存在于病毒基因组中的癌基因称为病毒癌基因。简写V-onc。

　　在正常情况下，细胞癌基因的存在不仅是无害的，而且这些基因按程序有控制地表达是个体发育，细胞生长，组织再生等方面所需要的。病毒癌基因则是来自脊椎动物寄主基因的拷贝。病毒癌基因（V-onc）是通过转导作用从宿主细胞原癌基因中掳获过来的。

　　细胞癌基因的结构与功能在进化上有高度保守的特性。例如ras基因，从低等的酵母、粘菌和无脊柱的呆蝇及各种脊椎动物直至人类，所有物种中均能找到它的同源顺序。可见它们在细胞生长和分化的调节中起到重要作用。