第十二讲：免疫与免疫缺陷

第三节 肿瘤与免疫

　　一、肿瘤和免疫应答

　　1、免疫监视学说

　　早在1909年，Ehrlich就提出机体的免疫功能具有抗肿瘤作用。50年代后期，Thomas进一步提出，细胞免疫可能代表了机体防御肿瘤机制。其后，Burnet基于许多临床和试验资料，提出免疫监视(immune surveillance )理论，认为机体免疫系统通过细胞免疫效应能识别并特异地杀伤肿瘤细胞。机体借免疫监视功能，可使新出现的肿瘤细胞在未形成肿瘤之前即被清除，从而发挥抗肿瘤作用。

　　肿瘤是机体自身细胞在各种内外致癌因素作用下发生恶性转化产生的。肿瘤细胞不仅在生物学特征方面与机体正常细胞不同，在免疫学方面也发生明显变化，如一些基因突变和异常表达，使肿瘤细胞表面出现新抗原，一些基因缺失或表达降低，造成某些抗原缺失。这些改变使肿瘤与机体免疫系统的关系显得十分复杂：一方面肿瘤细胞表面存在肿瘤抗原，机体免疫系统能识别这种抗原并产生一系列免疫应答，最终导致排斥肿瘤；另一方面，机体免疫功能受到许多因素影响，其中也包括肿瘤本身对免疫功能的抑制作用，同时肿瘤细胞在受到宿主免疫系统攻击后出现抗原调变机制，也使肿瘤逃避宿主的免疫学攻击而得以生长发展，当肿瘤细胞生长超越了免疫监视功能的限度，则肿瘤细胞在体内继续生长，最后形成肿瘤。

　　免疫监测学说的理论依据是：a 免疫缺陷，尤其是细胞免疫缺陷患者，或长期大量使用免疫抑制剂者（如接受器官移植），其肿瘤的发生率明显增高；b 幼儿期（免疫系统尚未发育完善成熟）和老年期（免疫功能衰退）的肿瘤发生率较其他年龄组高；c 临床上曾观察到肿瘤自发消退现象，某些原发肿瘤切除后，残存的肿瘤转移灶也可自行消退；d 尸检证实的肿瘤发生率远高于临床肿瘤发病率；e 经抗淋巴细胞血清处理过的小鼠和新生期摘除胸腺的小鼠较易诱发肿瘤。由此看来，肿瘤的发生与抗体免疫状态密切相关。

　　2、机体对肿瘤的免疫应答

　　免疫应答是指抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除该抗原的过程。肿瘤细胞在其发生发展过程中，由于细胞基因组的变化，如突变、灭活基因活化、基因扩增等，使肿瘤细胞表达一些新抗原，刺激机体对其发生应答。

　　机体抗肿瘤的免疫效应是多途径的既有特异性的免疫反应（如CTL、抗体、活化的细胞、毒性Mφ等）也有非特异性的免疫反应（如NK细胞、LAK细胞、活化的Mφ、中性粒细胞等）；既有细胞免疫反应，又有体液免疫反应。一般认为细胞介导的免疫是抗肿瘤免疫的主要成分，体液免疫因素通常仅在某些情况下起协同作用，有时甚至起肿瘤生长促进作用。

　　3、细胞介导的抗肿瘤免疫

　　现已证明参与抗肿瘤免疫的效应细胞有以下几种：

　　（1）细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)在抗肿瘤免疫中，CTL起主要作用。CTL需要特异性抗原预先致敏。抗原致敏的CTL只能特异性地溶解带有相应抗原的瘤细胞。并受MHCⅠ类抗原限制，即只杀伤与自己有相同MHCⅠ类抗原的肿瘤细胞。肿瘤细胞表达的MHC分子在免疫识别及免疫攻击方面起关键作用。现已发现，转移性肿瘤细胞表面MHC蛋白的表达量明显低于非转移肿瘤细胞。IL－2可增强CTL杀伤溶解肿瘤细胞活性。

　　肿瘤抗原兼有自身抗原和新抗原的双重特性，免疫原性较低，诱导特异性CTL反应需要有辅助细胞的参与，其中B细胞的辅佐作用日益受到重视。表达于T学编码蛋白CD28与表达于B细胞表面的B7相互作用是诱导肿瘤特异性CTL的第二信号。CD28与B7交联可刺激T细胞合成多种细胞因子（如IL－2、TNF、IFN－γ等），并避免产生免疫无变应性(anergy)。

　　除直接杀伤作用外，T细胞还通过分泌细胞因子如ILs、IFN－γ、IFN－β等增强机体的其它抗肿瘤免疫过程。

　　（2）自然杀伤细胞（NK）细胞：NK细胞不需要预先致敏即能分泌细胞毒性因子杀伤肿瘤细胞，无肿瘤特异性和MHC的限制性。IL－2及IFN可增强其杀伤活性。缺少CTL但NK活性较强的裸鼠和正常鼠同样有抗肿瘤活性；高NK活性动物清除输入瘤细胞的速度比低NK活性的动物快。而且这种清除活性能被抗NK细胞的血清消除。一般认为，NK细胞只在肿瘤早期或肿瘤细胞数量少时发挥作用，肿瘤晚期或有大量瘤细胞时难以奏效。

　　NK细胞的杀瘤机制是它借其表面受体识别易感瘤细胞表面的靶结构并与之结合，通过释放穿孔素(perforin)或溶细胞素（cytolysin）,在肿瘤细胞膜上穿洞，使癌细胞胞浆外流而死亡，NK细胞还能通过释放自然杀伤细胞因子（natural killer cell factor,NKCF）等可溶性介质溶解瘤细胞。

　　（3）巨噬细胞：巨噬细胞在机体抗肿瘤的免疫中非常重要。使用选择性的巨噬细胞抑制剂或抗巨噬细胞血清注射，能加速机体内肿瘤生长；如应用卡介苗或短小棒状杆菌等巨噬细胞刺激剂，则肿瘤生长受到抑制扩散转移同时减少。巨噬细胞抗肿瘤活性可能通过以下几种途径实现：淋巴因子或其它非特异性因子激活的巨噬细胞与瘤细胞直接接触杀伤瘤细胞；通过特异性抗体介导的ADCC效应杀伤瘤细胞；激活的巨噬细胞释放活性介质和酶类如TNF、IL－2、IFN及蛋白酶、过氧化氢等可直接或间接地破坏瘤细胞。巨噬细胞对肿瘤细胞的破坏需要二者之间的密切接触，发生膜性融合后，将溶酶体内容物转移到肿瘤细胞内，其杀伤效应取决于溶酶体进入靶细胞的量。完全活化的巨噬细胞，其溶酶体数量增加。

　　（4）LAK细胞和TIL细胞：许多实验证明参与抗肿瘤免疫的细胞还有：淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell,LAK）/肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）.LAK细胞是非特异性的肿瘤杀伤细胞，分为NK－LAK和T－LAK。前者由NK细胞衍生而来，没有MHC的限制性，后者由T细胞衍生而来，有MHC的限制性。TIL细胞大多数是T细胞，具有肿瘤抗原特异性及MHC限制性。LAK和TIL细胞均是在IL－2诱导下产生的，对多数来源的肿瘤细胞都能杀伤，对正常细胞的影响较小。

　　（5）中性粒细胞：中性粒细胞与单核－巨噬细胞在功能及效应机理上有许多共同之处。在肿瘤周围组织可见到大量中性粒细胞集聚及浸润。中性粒细胞活化后可通过释放活性氧分子、细胞因子（TNF和IL－1等）PGE、白三烯等物质发挥抑瘤活性。未经活化的粒细胞抗瘤活性很低。中性粒细胞是非特异性地杀伤肿瘤，对人体的多种肿瘤均有作用。

　　４、体液介导的肿瘤免疫

　　（1）淋巴细胞依赖抗体（lymphocyte dependent antidody,LDA）

　　该抗体属于IgG,当IgG分子上Fab段与肿瘤细胞表面抗原结合时，其Fc段便能与巨噬细胞或NK细胞表面的Fc受体结合，激活细胞释放各种水解酶，发挥ADCC作用。此外，部分T细胞，巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞的表面也有IgG的Fc受体，因此，也是ADCC的效应细胞。

　　（2）补体依赖细胞毒性抗体（complement-dependent cyototoxic antibody）:该抗体具有细胞毒性，多属于IgM，当与肿瘤细胞结合后，在补体参与下，可溶解肿瘤。敏感的肿瘤细胞有白血病细胞及淋巴瘤细胞。肿瘤病人在带瘤情况下，血中该类细胞毒抗体效价很低，切除肿瘤后抗体上升，则预后较好；复发或发生转移，抗体水平又重新下降。

　　（3）嗜细胞抗体（cytophilic antibody）:嗜细胞抗体属于IgG类抗体，其Fc段对巨噬细胞表面Fc受体有亲嗜性，从而将巨噬细胞与肿瘤细胞侨联在一起，使两种细胞密切结触，便于巨噬细胞发挥杀伤作用。

　　此外，抗体可通过封闭肿瘤细胞表面的某些受体或黏附因子，干扰瘤细胞的功能及黏附特性，从而抑制瘤细胞的增殖，浸润及转移。

　　抗体虽有以上作用，但总的来说，抗体并不是抗肿瘤免疫的重要因素，而且某些抗体具有封闭抗体（blocking antibody）作用，它能与肿瘤细胞表面抗原结合，妨碍效应细胞对肿瘤细胞的识别与攻击，有利于肿瘤细胞的继续生长。

　　二、肿瘤免疫的分子基础

　　1．癌基因

　　在细胞癌变过程中，发生改变的基因很多，比较重要的有癌基因、抗癌基因和调整基因三类，它们的表达产物在肿瘤细胞恶性生长和演进过程中起着十分重要的作用，也影响肿瘤细胞的抗原性。

　　癌基因（oncogen）是指一类引起癌变的基因，它们的异常激活和表达能使正常细胞发生异常转化，变成恶性癌基因的发现，尤其是通过近年来的深入研究，不仅深化了有关细胞癌变机理的认识，而且有些癌基因和其表达产物已开始用于临床早期诊断和靶向定位治疗，因此，这方面的研究实际上已成为当前肿瘤学研究的前沿及热点。

　　迄今已发现百余种癌基因，根据癌基因的来源可将其分为病毒癌基因、细胞癌基因和原癌基因。原癌基因是细胞内的正常基因，只有当某些因素作用后原癌基因的结构或表达调控异常，从而被激活才有转化活性。激活细胞癌基因的因素是多种多样的，如化学致癌物和病毒等，激活的机制也不相同。

　　癌基因在细胞癌变过程中起关键作用。各种致癌因素可能以某种方式激活了癌基因，然后通过其表达产物的作用，改变或干扰细胞的正常代谢、生长和分化过程，使这些细胞具备了恶性转化的基础。癌基因作用的结果有：A：通过癌基因产物的生长因子样作用，刺激细胞生长；B：通过癌基因产物的生长因子受体样作用，产生类似于生长因子和受体结合所发出的信号并不受配基调节，使转化细胞持续分裂；C：通过癌基因产物，影响细胞内信息传递系统，传递与细胞生长有关的信号；通过癌基因产物，促进与细胞生长有关的基因转录而促进细胞的生长。总的结果是使细胞具有持续不受调控因素影响的增殖能力。

　　2．抑癌基因

　　抑癌基因(tumor-suppressor gene)又叫抗癌基因（anti-oncogen）,这类基因的正常功能对肿瘤发生有抑制作用，它们的缺失或失活会导致细胞增殖的失控或癌变。

　　重要的抑癌基因有Rb基因（视网膜母细胞瘤基因），P53，MCC基因等。抑癌基因是细胞内的正常基因，其表达产物对细胞增长有负性调节作用，当这些基因缺失或失活时，便失去了对细胞增殖的调节作用，也会产生促使细胞增殖、生长的信息。抗癌基因的作用机理还没有完全清楚，现有的研究结果表明，抗癌基因是通过其表达蛋白对细胞的生长、分化、DNA合成以及生长信息传递等过程发挥调节作用，其根本作用在于抑制细胞的过度增殖。抑癌基因可通过其表达产物抑制癌基因的活化与表达。有些抑癌基因的产物如P53蛋白等能和某些病毒DNA的表达蛋白相互作用，干扰这些病毒的转化作用。当抑癌基因因突变而缺失或其表达蛋白与病毒蛋白相互作用而失活时，它们对细胞生长的负性调节作用减弱或消失，也会产生促使细胞生长的信息。抑癌基因失活所产生的细胞表型相似，且两者可相互作用。

　　3、调节基因

　　这类基因本身并不使正常细胞转变为癌细胞，而是使肿瘤细胞在其群体中产生异质性。转移基因、抗转移基因、MHC基因都属于此类基因。其中MHC基因与肿瘤免疫应答关系最为密切。

　　MHC抗原在机体抗肿瘤免疫应答中占有十分重要的地位。一方面，MHC I类抗原――肿瘤肽复合物是CTL识别靶细胞的靶结构。当一个正常细胞癌变成肿瘤细胞后细胞的结构、功能和代谢都发生变化，使肿瘤细胞的抗原性也可能发生变化，成为免疫活性细胞攻击的靶子，如细胞基因突变引起编码肽分子结构的微小变化，如果它能被加工处理并与MHC I 类分子共表达于肿瘤细胞膜表面，就成为正常细胞所不具有的特异性抗原，细胞毒T淋巴细胞可识别并杀伤带有该抗原肽－MHC－I类分子复合物的肿瘤细胞，是机体抗肿瘤没有的重要效应机制。另一方面，肿瘤细胞MHC I类抗原缺失或表达下降又是肿瘤细胞逃逸免疫监视发展为肿瘤的重要机制，特别是能使那些具有维持恶性表型、表达不能丢失的肿瘤特异性抗原的肿瘤（如病毒诱发的肿瘤）逃逸MHC I类限制性CTL的杀伤。MHC通过非免疫机制影响细胞生长和肿瘤发生的可能性也不能排除，如HLA抗原的表达和人类肿瘤的发生发展、转移的关系已日益受到重视。

　　4、肿瘤抗原

　　正常细胞经致癌因素作用后细胞发生恶性转化，以后在促癌因素及微环境等条件影响下，逐步形成肿瘤细胞。与正常细胞相比较，肿瘤细胞无论在形态结构、生化组成或代谢功能等方面都发生了很大改变，而在结构上有改变的细胞表面糖蛋白或糖脂分子可以成为肿瘤细胞的新抗原，即肿瘤抗原。肿瘤抗原可利用肿瘤单克隆抗体，肿瘤特异性CTL克隆及动物肿瘤移植排斥试验等方法鉴定。由于肿瘤细胞的高度异质性，肿瘤抗原的分子特性非常复杂，其研究尚待深入。

　　A：肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen,TSA）是指存在于某些癌变细胞表面，在同种组织的正常细胞上，或组织型不同的其它肿瘤细胞上均不存在的抗原分子，故又称独特肿瘤抗原（unique tumor antigen）。TSA能为宿主的免疫系统识别，激发机体的免疫系统攻击并消除肿瘤细胞。这一过程具有MHC限制性。化学或物理因素诱导的肿瘤特异性抗原，这类抗原由已发生随机突变（包括点突变、缺失突变或插入突变等）的肿瘤细胞基因编码。

　　TSA特异性强，是肿瘤诊断及治疗的有效靶点。但由于在不同个体，不同组织上所发生的肿瘤彼此抗原性不同，互相没有交叉反应，给肿瘤的免疫诊断及免疫防治均带来极大困难。

　　B：肿瘤相关抗原

　　肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen,TAA）是指并非某一种肿瘤细胞所特有、在其它肿瘤细胞或正常细胞上也存在的抗原分子。此类抗原只是在细胞癌变时其含量明显增加，即仅表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。目前研究中的多数肿瘤抗原属TAA，亦称为肿瘤共同抗原（shared tumor antigens）.

　　致癌病毒基因编码的抗原：许多病毒与肿瘤发生有关。同一种病毒诱发的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均可表达相同的抗原。且具有较强的抗原性。但不同病毒诱发的肿瘤抗原特异性则不同。此类抗原是由病毒基因编码的，但又不同于病毒本身的抗原，因此称为肿瘤相关抗原。病毒诱发的肿瘤偶尔也可表达由宿主基因编码的癌胚抗原。诱生肿瘤的病毒有致癌DNA病毒和致癌RNA病毒。

　　DNA病毒SV40使被感染的细胞转化，在转化的细胞核或胞浆里出现T抗原。T抗原对SV40是特异的，可以阻止病毒的在感染但不能排斥肿瘤。DNA病毒的另一特点是病毒核酸（DNA）整合到宿主细胞核的核酸中，呈整合感染,使宿主细胞核中的DNA发生转型，产生新的抗原，但不组成病毒颗粒。所以致瘤DNA病毒诱发的肿瘤不排出完整的病毒。

　　RNA病毒作用较DNA复杂，在诱发宿主细胞癌变时，大多是使细胞呈稳定状态的感染，一般不使细胞死亡。病毒在细胞内繁殖，通过细胞膜出芽增殖，排出大量病毒呈现病毒血症。当这类病毒侵入细胞中，以病毒的RNA为模板，反转录合成具有病毒特性的DNA，这种DNA也可整合到宿主细胞核的核酸内，使其DNA转型，产生新抗原。因此，在RNA病毒诱发的肿瘤细胞或转化细胞中可既有病毒抗原，又有病毒诱发的肿瘤抗原。

　　胚胎抗原（fetal antigen）是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失，或仅存留极微量。当细胞癌变时，此类抗原可重新合成。它可表达于肿瘤细胞表面，也可分泌到血流中，成为诊断肿瘤的重要标志。胚胎抗原曾在胚胎期出现过，宿主对其已形成免疫耐受性，因此，它在宿主体内不能激发免疫应答。关于胚胎抗原重现的机制尚不完全清楚，可能是由于控制合成胚胎抗原的基因，出生后处于被阻遏状态，而在细胞癌变时，发生基因去阻遏，使控制产生此类物质的基因又重新活跃起来。

　　人胚胎性抗原主要有甲肽蛋白和癌胚抗原。

　　甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）是一种糖蛋白，电泳迁移率位于白蛋白之后，α球蛋白之前，胚胎期有肝细胞和卵黄囊细胞合成分泌到血清中，是胚胎的正常成分。出生后血清AFP几乎消失。近年来用放射免疫分析法证明。正常人血中也有极微量的AFP，含量为4－10ng /ml，患原发性肝癌时，肝组织代谢发生变化，重新合成大量的AFP，含量可为正常人的100倍，且与肝癌进展程度呈正相关。AFP升高也见于睾丸或卵巢畸胎瘤，胃癌，肺癌等。孕妇或少数肝炎病人血清AFP也呈阳性反应，且多随分娩或肝炎好转而消失。

　　癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）癌胚抗原也是一种糖蛋白，分子量200000dal。最初在结肠癌和直肠癌组织中检出，后发现在内胚层来源的其它恶性肿瘤（如食管、胃、肝、胰腺癌等）中也有CEA存在。此抗原也可出现于2－6个月的胎儿肠、肝、胰等组织中，故称癌胚抗原。CEA多见于消化道癌，如结肠癌、直肠癌、食管癌、胃癌和肝癌等。其它如乳腺癌、肺癌、尿道癌等亦可检出。正常人血清中亦有微量CEA。RIA法测定其含量<2.5ng/ml。

　　胚胎硫糖蛋白抗原（fetal sulfoglycoprotein antigen, FSA）胚胎硫糖蛋白抗原是一种含硫的酸性蛋白。用免疫荧光法证明，它存在于胎儿消化道上皮细胞和胃癌患者胃液中。在胃癌患者的阳性率可高达96％，溃疡病患者胃液的阳性率也有14％左右。可见FSA并非胃癌的特异性抗原，但FSA的检查对排除胃癌有一定帮助。

　　C：组织特异性抗原

　　组织特异性抗原又称分化抗原（differentiation antigen）,常表达于正常组织的某一分化阶段。肿瘤细胞是从单一细胞发源的克隆性扩增群体，常过量表达于正常细胞较少出现的某些分化抗原，如B细胞白血病表达的普通型急性淋巴母细胞白血病抗原（CALLA或CD10），T细胞白血病或淋巴瘤表达的IL－2Rα链，前列腺癌表达的前列腺特异性抗原等。由于这类抗原是正常细胞的一部分，故不能刺激机体产生有效的抗肿瘤性免疫应答，但能用做肿瘤诊断的辅助指标。

　　5、肿瘤逃逸免疫排斥的机理

　　目前已确认机体有强大的免疫系统，能识别和排斥肿瘤细胞，但临床上肿瘤细胞逃逸了机体免疫功能的杀伤作用。肿瘤逃逸的机制非常复杂，但总体可从宿主免疫状态及肿瘤细胞等方面来解释，包括不能有效地诱导抗瘤效应细胞或肿瘤细胞下行调节（down regulation）参与杀伤过程的靶抗原或辅助分子等。

　　（1）肿瘤细胞异质性及肿瘤抗原性低

　　肿瘤细胞在遗传上很不稳定，易产生变异，那些抗原性强的癌细胞选择性地被机体的特异性CTL所清除，而抗原性低或抗原阴性的癌细胞则保留下来过度增殖。此外，自发性肿瘤的抗原性均较低，这可能与抗原调变及肿瘤细胞表面唾液酸遮蔽有关，使癌细胞逃脱免疫系统的监视。

　　（2）免疫耐受及免疫抑制

　　肿瘤细胞表达的“异己”肿瘤抗原，在宿主体内长期存在的过程中，有可能作用在处于不同分化阶段的抗原特异性淋巴细胞。当肿瘤抗原与未成熟的或幼稚的相应淋巴细胞接触时就可诱发宿主对肿瘤抗原产生免疫耐受性。已知小剂量抗原多次刺激或大剂量弱抗原反复作用，均可诱发实验动物的免疫耐受性。肿瘤抗原是弱抗原，肿瘤早期处于低剂量，肿瘤持续生长时持续刺激宿主也有可能诱发产生对肿瘤抗原 的免疫耐受性，因而宿主由于不能对肿瘤产生免疫应答，无法对肿瘤细胞发动免疫攻击。

　　近来还发现，肿瘤细胞可诱导机体出现特异性的免疫无反应性，其机制是机体内存在肿瘤特异性的抑制型T细胞。利用抗CD4单抗治疗荷瘤小鼠可解除免疫抑制情况并导致肿瘤排斥。这种抑制性T细胞（CD^＋）的存在直接影响效应性T细胞（CD8^＋）的杀瘤活性。

　　（3）肿瘤细胞产生抑制性物质

　　A：细胞因子 肿瘤细胞甲壳产生多种细胞因子，其中部分细胞因子与肿瘤生长有关。多种肿瘤可合成转化生长因子β（TGF－β），后者可强烈地抑制T_H细胞活性。肿瘤细胞还能分泌CSF，而肿瘤病人体内CSF与抑制性Mφ的产生有关。实验显示凡产生CSF的肿瘤细胞均易转移。

　　B：前列腺素E（PGE） PGE具有较强的免疫抑制活性，肿瘤细胞均可通过释放PGE 抑制肿瘤部位的T细胞活性。

　　C：游离肿瘤抗原 肿瘤细胞表面抗原比正常细胞表面的抗原容易脱落，大量脱落的抗原分布在瘤细胞周围环境中形成抗原烟幕，从而防碍致敏淋巴细胞或抗体与瘤细胞结合，以致瘤细胞得以逃避体内免疫效应对其杀伤。

　　（4）肿瘤细胞表面分子表达改变

　　A：MHC分子 许多肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达下降或缺如，尤其是恶性度较高的转移性瘤细胞。由于CTL杀伤靶细胞具有MHC 限制性，因此丢失MHCⅠ类抗原的癌细胞就容易躲过CTL的攻击。肿瘤细胞MHC分子表达丢失可能与c-myc过度表达及β微球蛋白转录受阻有关。

　　B：粘附分子 粘附分子在稳定效应细胞与靶细胞的相互作用中起重要作用，肿瘤细胞表面粘附分子丢失与免疫效应细胞的无反应有关。现证实，T细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原1（LFA－1）与靶细胞表面的细胞间粘附分子1（ICAM－1）的相互作用，T细胞表面CD2分子与靶细胞表面LFA－3的相互作用均与靶细胞溶解有关。而淋巴瘤表面ICAM－1及LFA－3的低表达均与肿瘤细胞的恶性度及复发有关。

　　（5）血清抑制因子

　　肿瘤后期，患者血清中常出现一系列血清抑制因子，如封闭性抗体（亦称封闭分子），免疫抑制性酸性糖蛋白，免疫调节性α－球蛋白等。

第四节 移植免疫

移植免疫（transplantation immunity）是研究器官、组织移植时所出现的免疫排斥现象。器官移植的实验性研究在本实际初就开展了，一直到40年代英国学者Medawar应用动物进行皮肤移植时，才初步肯定了移植排斥（transplantation rejection）现象本质上是一种免疫应答。其根据为：1、有致敏期：移植排斥反应的发生需经历一段致敏阶段，即初次移植的皮片在受者1周后开始出现排斥现象，经10天左右，皮片脱落，称初次排斥现象，2、有免疫记忆和特异性：受者对供者皮片经第一次排斥后，进行在移植同一供者皮片时，表现为加速排斥反应，称再次排斥现象，表明具有免疫记忆；若采用另一供者皮片，则仍出现初次排斥现象，表明排斥反应具有特异性。提供健康组织或器官者，称为供者（donor），接受移植物者称为受者（recipient）。根据公、受者间遗传背景的差异，一般将组织器官移植分为：（1）自体移植：是将自身的组织移植于自体的另一部位，如烧伤后的皮肤移植，或用于整容等，若无细菌感染，移植物可终身存活；（2）同系移植：指遗传基因完全相同的个体之间的移植，如一卵双生儿之间的移植。或同系动物之间的移植，其移植效果与自体移植相同；（3）同种异体移植：是指同种不同个体间的移植，其供者与受者遗传基因型不同或不完全相同，因此常出现移植排斥反应；（4）异种移植：是指不同种属间的移植，由于供受者遗传背景相差甚远，难以成功。但目前正在寻找二者较接近者作为人类的供者。

移植物的种类有（1）支架组织：包括角膜、骨骼、软骨、肌腱及血管等组织，其中以角膜和软骨的移植效果最好，若无感染基本可长期保留；（2）生命组织或器官移植：包括皮肤、各种脏器等，它们成为人类的主要移植物。

临床上最常进行的移植为同种移植，本世纪初，奥地利医生最早成功地进行了角膜的移植，50 年代孪生同胞间获得了同种肾移植成功，60－70年代由于HLA配型和免疫抑制药物的应用与改进，推动了临床器官抑制工作的开展，相继获得骨髓、肝、胰、心、肺的移植成功。80年代由于高效免疫抑制剂环孢霉素（Cyclosporine A CsA）应用，显著提高了肾移植的存活率。而后由于延长移植物存活的措施不断更新，移植排斥机制的研究不断深入，器官移植的成功率和存活率将大大提高。