第十二讲：免疫与免疫缺陷

第二节 爱滋病与免疫缺陷

　　机体免疫系统某方面因素由于先天发育不全或后天遭遇损伤而造成的免疫功能障碍称为免疫缺陷（immunodeficiency）.由此而发生的一组临床综合症称为免疫缺陷病（immunodefiency disease, ID）。由于免疫系统功能障碍，所以免疫缺陷患者不能发挥正常的免疫应答，在临床上常表现为反复发生不易控制的感染；恶性肿瘤的发病率增高和并发自身免疫性疾病。

　　免疫缺陷从病因上可分为两大类：原发性或先天性免疫缺陷（primary or congenital immunodeficiency）和继发性或获得性免疫缺陷（acquired immunodeficiency）。

　　一、原发性或先天性免疫缺陷（primary or congenital immunodeficiency）

　　原发性免疫缺陷是由于遗传缺陷或先天发育异常导致免疫功能缺损。原发性免疫缺陷患者多见于婴幼儿，病儿表现有免疫功能缺损外，有时还伴有其它组织器官的发育不全或畸形，因此，原发性免疫缺陷的患儿常在幼年夭折。根据免疫系统受累范围的不同可把原发性免疫缺陷分为B细胞缺陷、T细胞缺陷、联合免疫缺陷、吞噬功能缺陷及补体缺陷等。

　　1．B细胞缺陷

　　B细胞缺陷是由于B细胞发育和功能的先天性异常而导致抗体产生缺陷。B细胞的异常可以发生在B细胞发育成熟的任何阶段或出现在成熟B细胞对抗原刺激的应答中。其代表性疾病为性连无丙球血症。

　　性连无丙球血症（X-linked agammaglobulinemia）又称Bruton’s病。1952年Bruton首先报告。是一种性染色体连锁性疾病，只发生在男孩，又因血中缺乏丙种球蛋白，所以命名为性连无丙球血症。女性为该疾病的携带者，其中一条染色体正常，另一条染色体携带缺陷基因。此缺陷基因位于X染色体长臂一已知位点q21，3－22，已知此基因是B细胞缺陷的分子基础。

　　免疫学特点为：患儿血液、骨髓、脾脏或淋巴结内查不到mIg阳性细胞及浆细胞；淋巴组织无生发中心，扁桃体甚小为本病特征之一；血清中查不到IgA、IgG、IgD或IgE；IgG 的含量不及正常人的10％；ABO血型抗体效价明显低下；对疫苗接种缺乏抗体应答；T细胞的数量及功能基本正常。

　　临床表现：患儿一般在出生后5，6个月发病，表现为发放感染，如支气管炎、中耳炎、肺炎、脑膜炎及皮肤化脓性炎症。常见的病原体为葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、流感杆菌等。某些患儿对脊髓灰质炎病毒及ECHO病毒易感性增高。患儿常有营养不良、发育迟缓、且可伴有超敏反应疾病。

　　治疗主要是输注正常人丙球。其它对症。但因分泌型IgA得不到补充，呼吸道感染不易控制，如果积极治疗，有的可存活数年。

　　2．Ｔ细胞缺陷

　　T细胞缺陷是由于胸腺和T细胞分化障碍引起的。因为对大多数抗原的体液免疫应答需要T细胞的辅助，因此，T细胞缺陷往往伴有体液免疫水平下降。T细胞缺陷的代表性疾病为先天性胸腺发育不全。

　　先天性胸腺发育不全（congenital thymic aplasia）亦称DiGeorge综合征或第III、IV咽囊综合征。本病为非遗传性疾病，而是由于胎生第5－6周时，第III、IV咽囊受侵害使胸腺与甲状旁腺发育不全所引起的。患儿X线查不到胸腺、T细胞总数减少、抗体水平一般正常或偏低、皮肤迟发性超敏反应性降低。患儿出生后可发生由于低血钙导致的手足搐搦症。免疫功能不全表现为反复发生的感染，对结核杆菌等易感性增高，接种活疫苗可引起严重的全身性感染，输入含有成熟淋巴细胞的新鲜血液可发生移植物抗宿主反应。（GVHR）。患儿大多数夭折，移植胎儿胸腺可暂时性建立细胞免疫功能。

　　3．联合免疫缺陷

　　联合免疫缺陷是T、B细胞功能同时受损所表现的免疫缺陷。其临床表现轻重差异较大，其共同特点为：（1）全身淋巴组织发育不良、外周血中淋巴细胞数减少或比例失调。（2）易发生反复感染，不仅对各种类型的病因微生物易感度增高，且对条件致病菌易感，接种活疫苗亦可引起严重的全身性感染。（3）因骨髓移植或输血而发生移植物抗宿主反应（GVHR）。（4）自身免疫病及恶性肿瘤发病率增高。

　　其代表性疾病为严重联合免疫缺陷病。

　　严重联合免疫缺陷病（severe combined immnodeficiency disease,SCID）是由于T、B细胞联合缺陷体液免疫和细胞免疫同时受损而导致的严重疾病。首例于1950年在瑞士发现，被称为Swiss型无丙球血症。本病多为常染色体隐性遗传病，也可以是性连隐性遗传病。已知许多病例是由于某些酶缺陷所致。

　　本病发生多由于骨髓干细胞发育为T、B细胞的过程受阻。免疫学异常为：胸腺淋巴细胞数量很少或几乎没有；患儿血中淋巴细胞数目及各类抗体滴度显著低下；缺乏细胞免疫功能，淋巴细胞的PHA转化率极低；不出现迟发型超敏反应及骨髓移植排斥反应。患儿多数在一岁内死于不可控制的感染，表现为对各种病原微生物及条件致病菌均敏感，各种细菌所致的败血症及病毒所致的全身感染极常见。

　　本病可通过骨髓移植输入干细胞以重建机体免疫系统功能。但必须认真去除骨髓中的成熟T细胞，以免发生严重的GVHR。

　　4．吞噬细胞功能缺陷

　　吞噬细胞的吞噬功能是机体抗感染免疫的重要因素之一。吞噬功能缺陷将导致机体对病原微生物，主要是对化脓性细菌的易感性增高。吞噬细胞缺陷主要是中性粒细胞缺陷，可表现为数量缺乏或功能障碍。原发性吞噬细胞缺陷以后者多见。其代表性疾病为慢性肉芽肿病。

　　慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease,CGD）绝大多数是性连隐性遗传病，发病机制为吞噬细胞内缺乏NADPH氧化酶系统，由于此酶缺陷，利用糖的能力下降，不能在葡萄糖氧化过程中生成足量的超氧阴离子（O2），因而细胞内杀菌能力低下，吞入的过氧化氢酶阳性细菌如葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、白色念珠菌等不能被杀灭，并在细胞内繁殖。由于趋化与吞噬功能正常，致使杀菌能力低下的吞噬细胞在局部大量积聚，形成脓灶和肉芽肿。

　　患儿1－2岁即开始发生严重的细菌感染，淋巴结、肝脾、肺、骨髓处形成多发性化脓性肉芽肿。抗生素转治疗可降低病死率。可采用粒细胞输入疗法。

　　二、继发性免疫缺陷

　　引起继发性免疫缺陷的原因很多，因此继发性免疫缺陷远较原发性免疫缺陷多。它可在各种重症或恶性疾病基础上发生，亦可由于某些理化因子（如射线或药物等）作用而引起的。目前抗肿瘤药物和各种免疫抑制剂的广泛应用，已成为医源性免疫缺陷的重要原因。其代表性疾病为获得性免疫缺陷征。

　　获得性免疫缺陷征（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）简称艾滋病。1981年由Gottieb首先报导。目前已蔓延到全世界百余国家，发病人数有逐年增多趋势。发病者一年内死亡率为50％，5年以上几乎100％死亡。此病被视为当代世界最危险的瘟疫。妇女儿童的发病率亦在逐年上升。

　　（1）病原：本病病原是一种逆转录病毒，称人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）。病毒重要侵害CD4＋细胞，CD4分子是HIV包膜刺突成分gp120的天然受体。HIVgp120与CD4分子结合是感染的第一步。Gp120也是AIDS引起多种病理损伤的主要因素之一。

　　（2）免疫异常及其机制：CD4＋T细胞裂解或功能损伤：CD4＋T细胞Z在绝大部分的免疫应答的诱导中起枢纽作用。HIV感染可引起CD4＋T细胞裂解或功能消失，从而导致各种类型免疫应答发生障碍。HIV对CD4＋T细胞的裂解破坏反映为数量显著减少和CD4/CD8比例倒置。CD4/CD8正常比值>1.7，而AIDS患者可达0.5以下。CD4＋T细胞的裂解破坏有直接和间接两种机制。

　　A：HIV感染细胞的直接裂解：由于病毒复制过程中病毒包膜蛋白嵌入胞浆膜，或病毒芽生释放等，引起胞浆膜通透性改变；胞浆内病毒DNA对细胞的毒性作用和高水平的无功能病毒mRNA转录，干扰了细胞的正常代谢功能；gp120等包膜基因产物在胞浆内同新合成的CD4分子结合引起细胞的致死作用等。

　　B：非感染CD4＋T细胞的间接破坏：AIDS患者CD4＋T细胞直接受HIV感染者不足1％，而且感染细胞的99％以上呈潜伏感染状态，没有可查见的病毒RNA转录。因此，非感染细胞的间接破坏也是T细胞减数的重要原因。其机制可能有：HIV感染使感染细胞产生IL－2等细胞因子的能力下降，从而使T细胞成熟受阻；HIV感染细胞表达的gp120能同非感染的CD4＋细胞结合，并使之融合成为多核巨细胞，这些巨细胞都是短命的；感染细胞释放可溶性gp120，结合到非感染的CD4＋细胞表面，许多患者有gp120的循环抗体，可通过ADCC作用或激活补体，引起结合有gp120的非感染的CD4＋细胞破坏，亦可通过gp120特异性CTL作用而裂解。此外，抗病毒蛋白的特异性抗体能同正常T学大部表面蛋白发生交叉反应，导致细胞破坏。例如HIV包膜gp41分子与Ⅱ类MHC分子的β1功能区有同源区，gp120与IL－2有同源区，故抗gp41抗体可同活化T细胞上的MHCⅡ类分子发生交叉反应，导致T细胞被杀伤；抗gp120抗体可同IL－2结合，从而干扰T细胞的IL－2依赖性生长。

　　C：CD4＋T细胞的非裂解性功能障碍：表现为患者非感染T细胞在受到抗原作用时，IL－2受体表达和IL－2的分泌降低，从而使CD4＋T细胞对某些病毒的免疫应答受损。CD4－细胞的这种功能异常，很可能也是由于HIV游离的gp120结合于TH细胞表面的CD4分子，使之不能同APC上的MHC II类分子相互作用，从而使应答受阻，也可能是由于gp120结合于CD4，导致T细胞活化所需各种分子如CD3及CD4表达下调所致。

　　（3）其它免疫细胞异常

　　A：MΦ：MΦ表达CD4，并已证实可被HIV感染，但对HIV的细胞裂解作用具有抵抗力，这可能与其CD4分子表达较少有关。因为受感染的MΦ通常不被杀死，故很可能成为感染后较长时期的病毒储存者。

　　HIV感染者MΦ的趋化性、IL－1产生能力以及依赖氧代谢的杀菌能力均降低。抗原递呈能力亦下降，其机制可能与感染导致II类MHC分子表达减少有关。

　　B：B细胞；HIV感染者常出现B细胞活化异常，表现为多克隆激活引起的血清Ig水平增高。起原因可能是HIV或其gp120本身具有多克隆激活作用，也可能是由于HIV感染造成的T细胞免疫功能削弱导致EB病毒感染失控所致。虽表现为多克隆激活，但对新抗原刺激的免疫应答受到很大障碍。

　　C；NK细胞：活性受损，其机制不详。

　　（4）补体及其受体介导HIV感染：HIV不但能激活补体，又能调理自身在补体受体介导下感染T、B及单核巨噬细胞系统。尤其是对CD4－细胞的感染。由于HIV可直接激活补体、补体裂解片段C3b/C3bi可沉积在HIV－1表面，具有C3b(CR1)/CD3bi(CR3)受体的一大类CD4－细胞即可被HIV感染，如脑神经细胞、恶性胶质瘤细胞及单核细胞等。B细胞亦可通过CR2经此途径感染。表明上述细胞功能下降与补体受体（CR3）介导的HIV感染密切相关。

　　（5）细胞因子异常：细胞因子的产生及含量在HIV感染中十分复杂。由于AIDS患者CD4＋T严重受损，故IL－2、IFN－γ等多功能调节因子水平下降。目前认为IL－2、IFN－γ主要由TH1细胞产生，而IL－4、IL－10等主要由TH2细胞产生，AIDS患者TH2>TH1，故IL－2、IFN－γ产生能力丧失，同时有IL－4、IL－10产生增加。在HIV介导的中枢神经系统的损伤中，炎症性细胞因子起主要作用，主要有IL－1、IL－6及TNF等。目前认为，HIV基因编码超Ag产生，超Ag活化及同种免疫机制是HIV感染T细胞缺失的又一原因，认为这两种机制可诱发T细胞功能麻痹，引起细胞免疫损害。HIV免疫致病机制尚在深入探讨之中。

　　（三）临床特点

　　HIV主要通过性接触，输入感染的血液或血制品，共用污染的注射器以及母婴途径传播。AIDS潜伏期可达2－10年或更长，临床表现多样。患者最初出现伴有发热的流感症状，可有肌肉疼痛，咽喉痛和皮疹，血中可查出大量HIV。之后有些患者可发展为AIDS相关综合症，以发热、体重减轻、腹泻为特征。淋巴瘤的发生也较普遍，且出现免疫学异常，如CD＋T细胞下降等。继而可发展为AIDS，表现为对各种微生物包括条件致病菌易感性增高，卡氏肺囊虫引起的肺炎发生率可达50％，30％的患者可发生Kaposi，其它如Burkitt’s淋巴瘤及B细胞肿瘤，中枢神经系统原发性淋巴瘤也常见。66％的AIDS患者脑神经系统受损，以记忆丧失或非特异性神经紊乱为特征。目前认为是HIV感染了脑内的Mφ分泌的细胞因子有神经毒性作用。

　　（四）免疫学检测原则

　　对AIDS患者必须进行全面的免疫学检查与分析。包括T、B细胞的数目、亚群与功能及有关细胞因子，其中CD4/CD8比值测定具有重要意义。90％的AIDS或ARC患者可查出HIV抗体，但晚期患者可能抗体效价不高或阴性。

　　（五）防治

　　AIDS的疫苗正在研制之中。主要的预防措施是进行宣传教育，控制性传播，加强血液和血制品管理等。目前还没有一种完全有效的抗HIV药物。免疫调节剂如IFN、IL－2、胸腺肽等均在试用中。据报道，某些中药成分如甘草甜素等有抗HIV作用。